三体社区泛科幻大本营

注册

只看楼主

从猪到人——异种移植之路还有多远?

Cain 发表于 2015-10-26 15:55:09 [ 上一主题] [下一主题]

最早的异种移植手术发生在1963年,6位患者在美国杜兰大学接受了大猩猩的肾脏移植。有的读者可能会喜出望外:“这不就行了吗?器官移植问题很好解决呀!”问题是,这哪有那么容易!
  2015年10月11日是星期天。星期天周周都有,原本没什么稀奇。人们照例一边享受片刻的闲暇,一边在社交媒体上吐槽,“周一将至,又要上班了。”
  然而就是在这个星期天,《科学(Science)》杂志在线刊登了《猪内源性逆转录病毒的全基因组失活》(Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses (PERVs))【1】一文,这颇不寻常。要知道《自然》、《科学》、《柳叶刀》这些杂志之所以能成为科研界巨擘,除了优秀的论文来源、严格的评审制度以外,传统也占了一份功劳。是什么让他们打破了每周四发表论文的惯例呢?这要从器官移植开始说起。
剪切、粘贴,要是能这么简单就好了
  上大学的时候,我的一个老师曾经说道:“人心不古,世风日下,现在的学生啊,拷贝资料都用剪切的……”
  大部分时候,剪切是个坏习惯,你剪切走了,别人怎么用呢?但有些时候,剪切是不得已而为之,比如,那台电脑中了病毒,只有几个文件还是好的,而这台电脑,恰好缺那几个文件。而器官移植,通俗来讲,跟剪切和粘贴差不多。
  所谓移植(transplantation),是指将一个个体的细胞、组织或器官,用手术或介入等方法,植入到自体或另一个体的同一或其他部位,以替代或增强原有细胞、组织或器官功能的一门医学技术。【2】器官移植,顾名思义,它属于移植手术的一种,以器官为目标。其中,提供移植物的个体称之为供者或者供体(donor),接受移植物的个体称之为受者或者受体(recipient)。
  《列子.汤问》中记载,公扈和齐婴都生病了,一同找扁鹊治疗。扁鹊嘛,众所周知,跟鲁班差不多,行业鼻祖,神仙一样的人物,自然是药到病除。病好了以后,扁鹊跟他俩说,“你俩现在这病,是身体受了外界的影响,吃点药就好了。但是你俩有心病,非常难治,得换心。”公扈和齐婴也真实在,当时就答应了。于是“扁鹊遂饮二人毒酒,迷死三日,剖胸探心,易而置之;投以神药,既悟如初。”
  这事自然是传说。就算扁鹊真的攻克了血管吻合的难题,他要是敢在春秋时期跟我提器官移植,我说不好就要学曹操了……类似的文献从战国到清末,不绝如缕。其科学价值几乎为零,只能说它们反应了广大人民群众朴素的是非观:树可以嫁接,人也可以换器官。人是由器官组成的,器官也影响着人,换了器官就会变换性情,乃至改变记忆、增强文采。
  器官移植真正取得突破,是在人类对生命本源有了初步了解之后;而科研工作者们对器官移植的钻研,又反过来深化了人们对显微外科、抗原系统、免疫排斥等领域的理解。时至今日,器官移植已经成为一种常规化的医疗手段,在挽救生命、优化生存质量方面起着越来越重要的作用。
  器官移植按照受体和供体的关系,可以分为多种:自体移植,受体和供体是一个人;同系移植,器官取自遗传基因与其完全相同或基本相似的供者;同种移植,器官取自同种且遗传基因有差异的另一个体;异种移植,器官取自异种动物。其中,同系、同种移植,是大众比较熟悉的,也是很多情况下唯一的选择。比如陈玉蓉,2009年感动中国10大人物之一,身患重度脂肪肝的她,为了拯救先天性肝脏功能不全的儿子,风雨无阻,每天暴走10公里路,最终顺利割肝救子,令人唏嘘落泪。【3】但是,随着移植手术的不断增多,同种、同系移植暴露出了越来越多的问题。
  首先,是来源问题。根据世界卫生组织统计,全世界需要紧急器官移植手术的患者数量和所捐献人体器官的数量比为20:1,也就是说,每20个需要器官移植手术的患者,都有19个在无望中等待死亡。在中国,因为“身体发肤受自父母”等传统思想,这一现象更加突出。大学二年级,学校开《系统解剖课》。老师说,“你们这届学生运气好,8个人分一个尸体,之前有一个班围着一个尸体转的。”尸体尚且如此,活体器官更难想象。就算医生的技术再好,科学再进步,没有器官来源,又有什么用呢?
  其次,是伦理问题。1998年10月,北京某医院的一位眼科医生为救治两位病人,未经一位死者家属同意,擅自摘取了尸体角膜。死者家属见此事后,将这位医生告上了被告席。此事在当时引起极大震动,不少媒体进行了专题报道,由此引发的器官移植的伦理问题,在医学界和法律界产生了持续的讨论。一直到2006年3月16日,卫生部正式颁布了《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》,这一纷争才告一段落。
  异种移植,正是在这样的背景下,又一次进入研究者们的视野。


回复 点赞(0)

起落炎凉终如是  不若倚风笑斜阳

Cain 发表于 2015-10-26 15:56:12

沙发

给主机换根内存条
  为什么要说“又”呢?因为异种移植其实很古老。最早的异种移植手术发生在1963年,6位患者在美国杜兰大学接受了大猩猩的肾脏移植,其中最长的一例活了9个月。现在看来,这次尝试无疑是鲁莽的,但这鲁莽之下,也藏着人类不断探索的勇气。倘若没有这种勇气,我们说不定到现在还住在山洞里,瑟瑟发抖,吃生肉呢。
  异种移植的理论的依据来源于科学界对生命的认识。这里要插一句题外话:“生命的本质的是什么?”
  古代的东方和西方被高山和大漠横绝开来,因而对于这个问题,发展出了各自不同的理论。东方,以中国为例,认为万物有灵,花草树木只要接受日月之精华,就有可能变成人,而人呢,也可以通过法术幻化为花草树木的样子;西方,以柏拉图为例,他认为世间有形的物质都是流动的,都会随着时间发生改变,但是世界上存在着绝对完美的模型——动物园里的熊猫,它会生病,会变老,会在死后腐烂,消失,但熊猫这种模型是不会消失的,一定会有新的熊猫出现,且它和原来的熊猫有很多相似点。
  1665年,罗伯特.胡克发现了细胞,其后,马蒂亚斯·雅各布·施莱登和泰奥多尔·施旺提出了细胞学说:“一切动、植物都由细胞发育而来,并由细胞和细胞产物所构成”。由此,展开了一场别开生面的生物学大发现,无数科学家皓首穷经,关于生命的奥秘不断被解读出来,不但使我们更加了解自己,而且奠定了现代医学的理论基础。
  随后,到了1951年,在大名鼎鼎的卡文迪许实验室,沃森遇到了克里克,两人携手用X光衍射,建立了DNA模型。DNA双螺旋和遗传密码子的发现让大众第一次意识到,所有的生命都是在遗传物质的调控下出生、生长、衰老,且所有生物都共享一套遗传密码。
  既然如此,那么,可不可以通过某种手段,让动物的器官在人体内行驶正常功能呢?好比说,电脑内存条坏了,三星的停产,我买金士顿的还不行吗?于是,又一次异种移植的尝试开始了。异种移植,首先要解决的问题是以哪种动物为供体。最初,科学家们选择了灵长类动物。这个很好理解,进化学上的亲缘关系近能省去不少麻烦,但是很快,人们发现,灵长类并不是完美的实验对象。
  第一,还是伦理问题。有的人可能对此撇嘴,不过,科研工作,因为其前瞻性和不可预测性,要求科研工作者对大众负责;而伦理方面的讨论,常常“日传千里”,引发强烈的舆论压力,迫使科研人员调整研究方向。因此,舆论、伦理是每个科研人员都必须谨慎对待的。
  第二,还是来源问题。大猩猩、狒狒等,不但数量稀少,而且性成熟晚,每胎产仔有限,不易大量饲养、繁育,不易在无菌条件下繁殖,价格昂贵,还是受法律保护的、珍贵的生物多样性资源,不要说用于临床手术,就是实验研究,都有可能数量不足。
  在这样的情况下,猪成为了很多实验室的研究对象。全球每年生猪出栏数十亿头,无须担心供应不足;猪的肾脏、心脏等器官,其大小、形态、功能都和人类相似;且其驯化及养殖已有数千年,人们已经习惯了日常宰杀、食用猪肉,用它们做实验也好,近亲育种也罢,乃至以后临床移植,都不会像大猩猩一样引发强烈反对。
  目前,包括中国在内的一些动物育种学家已选育出一些小型猪种,其体型大小与人类比较接近,且其繁殖都有一定规模。如中国贵州的小香猪、云南的版纳小耳猪、海南的五指山猪、台湾的桃园猪、日本的Ohmine猪、德国的Goehitingen猪、美国的Yucatan猪以及捷克的Brno猪等。【5】
  看到这里,有的读者可能会喜出望外:“这不就行了吗?问题很好解决呀!”问题是,这哪有那么容易!生命的奥秘,探索得越多,越觉得自己无知。一个想法从提出到实现,再到临床运用,往往要经过数年,数十年,甚至数代人的努力。在解决了来源问题以后,在异种移植的路上,还存在着两只拦路虎,它们就是超急性排斥反应和内源性逆转录病毒。

点评 引用回复 点赞(0)

Cain 发表于 2015-10-26 15:57:05

板凳

不兼容+病毒=蓝屏
  前面说到了换内存条,现在我们接着这个话题往下说。
  如今,物质充裕,交通发达,买内存条是一件很方便的事。买回来自然要装上,这个也不难,无非拧几个螺丝,再拔、插一下就装好了,不用说,肯定要开机试试,看看能不能兼容。台式机、笔记本,开机的时候都会“滴”地响一下,这声音是怎么来的呢?在电脑的主板上,有一颗BIOS芯片,在这个芯片里,生产商预先写好了一小段程序。每次开机后,这个程序都会把机器检查一遍,是好还是坏,各部分之间能不能兼容?倘若不能兼容,那就很有可能出现问题,比如蓝屏。
  幸运的是,在我们体内,也有这样一小段程序,会时时刻刻地检查我们身体的情况。倘若没有它,那么不难想象,我们可能一出生就被无处不在的细菌、病毒、寄生虫杀死了,这段程序就是人类的免疫系统。在漫长的岁月里,T细胞、B细胞等免疫细胞依靠出色的辨识能力,区分异己,再以强大的抗体武器维护着人们的健康。
  看到这里,有的读者可能已经想到了:“异种移植,猪身上的器官会不会被免疫系统当成敌人呢?”这就是异种移植的第一个麻烦——超急性排斥反应。所谓超急性排斥反应,是指在血管接通数分钟至24小时内发生的剧烈的排斥反应。目前已经证实,人类的血清中存在着一些天然抗体(xenogeneic natural antibodies,XNA),当它们与异种器官携带的异种抗原结合时,会导致一系列的生理、生化反应,激活补体,攻击移植器官,杀伤内皮细胞,激活凝血系统和血小板,发生毛细血管内栓塞和移植脏器间质出血等,使移植器官失活,甚至威胁到受体的生命安全。【6】
  对于超急性排斥反应,目前已经研究出若干种预防办法,其中最有效的方法是对供体猪进行基因修饰,既可以有效降低超急性免疫排斥反应,又不会影响猪器官的功能。进行基因修饰的猪可以正常存活并繁殖后代。通过基因修饰的方法来降低超急性免疫排斥的途径之一是在供体猪中表达人的补体调节蛋白基因,使猪的器官被人的补体系统误识别为“自我”器官,从而防止超急性排斥反应的发生。实验证明,将携带hDAF转基因猪的器官移植到非人灵长类动物体内,移植物存活时间最长可达到139天,克服了异种移植的超急性排斥反应。【7】
  此外,随着药理学的不断进步,运用免疫抑制剂压制人体内的免疫系统,延长移植器官的存活时间,也成为一种有效的手段。不过,正所谓“福兮,祸之所倚”,这又引出了另一个问题——内源性逆转录病毒。如果说兼容性问题还算好解决的话,内存条里带有的病毒则成为异种移植之路上无法躲避、后果严重的障碍。
  内源性逆转录病毒(porcine endogenous retrovirus,PERV)由单股双链RNA构成。当逆转录病毒感染人体细胞后,会在逆转录酶的指导下,将RNA转录成DNA,称之为中间体或前体,随后,该DNA会插入宿主细胞的基因组,参与宿主细胞的正常繁殖。
  这段话可能有些难以理解,没关系,我们还是以电脑作比方。新买的内存条里有一种电脑病毒,出于种种原因,电脑自带的杀毒软件没有发现它。于是,这种病毒首先嵌入到系统文件里,表现出正常的样子,然后运用电脑的资源,如硬盘、处理器等,开始大量的自我复制,长此下去,后果可想而知。
  基于囊膜糖蛋白结构不同,内源性逆转录病毒可以分为多种类型,如PERV-A、PERV-B等,每种靶细胞并不相同。【8】
  在正常情况下,逆转录病毒的感染可通过许多机制,被人体免疫系统抑制,如体液免疫、细胞免疫、特异性免疫等。但当受者无免疫应答或严重免疫抑制时,就像前面提到的,有时候不得不应用免疫抑制剂压制患者的免疫系统,病毒整合进人体的过程就会被免疫系统忽略,因而危及受者抗种间病毒攻击的防线。此外,某些已知病毒可通过控制饲养条件或繁育转基因猪群等方法去除,而内源性逆转录病毒,其内源性和潜在性增加了其感染的风险。
  1997年,科研工作者首次发现,内源性逆转录病毒能够在体外感染培养的人类细胞,其后,Van der laan等报道:“移植猪胰岛细胞到SCID小鼠后,内源性逆转录病毒可在小鼠体内引起感染”。【9】这一报道引起了学界的高度重视,虽然在随后的研究中,尚未发现猪内源性逆转录病毒在体内感染的病例,但这种风险使得每个科研工作者都不得不慎重。那么,该怎么办呢?
  方法还是有的,比如运用免疫学方法加强检测,比如运用分子生物学手段筛选阴性猪种,比如直接用“剪刀”,把猪器官上的内源性逆转录病毒去掉。在《猪内源性逆转录病毒的全基因组失活》一文中,杨璐菡与其合作者正是运用基因剪刀技术,定向敲除了猪基因组中可能有害的病毒基因,不但扫除了10多年来这一研究领域的阴霾,而且重拾了大众对异种器官移植的信心,更为全世界亟需器官移植的上百万病人带去了希望。
总结
  《猪内源性逆转录病毒的全基因组失活》发表以后,很快在公众领域引起强烈反响,各大媒体纷纷跟进报道。一时间,字眼“美女博士”、“异种移植”、“逆转录病毒”、“重大突破”出现在头条新闻题目中。不知道有没有父母因此暴怒,揪着子女的耳朵大声呵斥道:“你看看人家杨璐菡,你再看看自己!”
  贪玩是人的天性,不要说小孩,就是成年人,有几个愿意在下班后自己主动学点新东西的呢?也正是因为如此,那些不断进取、勇于探索,用聪明才智和青春年华发掘万物奥秘的科研工作者才受人尊敬。不过,笔者深信,好奇之心,人皆有之。只要能被正确地激发求知欲,每个人都能在自己的领域内做出一番事业。所以下次遇到小孩不听话,不妨跟他唠上五分钟的嗑:“在春秋时期,有个叫扁鹊的……”

参考文献
1. Yang L, Güell M, Niu D, et al. Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses (PERVs)[J]. Science, 2015: aad1191.
2. 外科学[M]. 人民卫生出版社, 2013
3. 暴走妈妈211天日行10公里只为割肝救子,http://zt.cjn.cn/zt2009/jz/tj/200910/t1016134.htm,长江网,2009.10.27,
4. 唐媛, 吴易雄, 李建华. 中国器官移植的现状, 成因及伦理研究[J]. 中国现代医学杂志, 2008, 18(8): 1142-1145,
5. 何秋明, 李幼平, 李胜富. 异种移植社会伦理问题[J]. 中国修复重建外科杂志, 1998, 12(6): 363-365,
6. 李涛, 李幼平, 杨志明. 猪到人异种移植抗原与移植免疫研究[J]. 中国修复重建外科杂志, 1998, 12(1): 42-42,
7. 李文玲, 鲍磊, 肖磊. 基因修饰猪作为异种器官移植供体的研究进展[J]. 中国细胞生物学学报, 2014, 36(9): 1300-1305,
8. 刘赛兰, 章瀚文, 潘天慧, 等. 猪内源性逆转录病毒与异种移植及生物人工肝安全性问题[J]. 肝脏, 2013 (2): 125-129,
9. 邢晓为, 薛立群, 莫朝辉, 等. 湖南大围子猪内源性逆转录病毒的研究[J]. 中南大学学报 (医学版), 2006, 31(06): 838-842.

点评 引用回复 点赞(0)

提示:close

 

已赞!

 

提示:close

 

已关注!

 

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

人气用户

关注我们新浪微博微信 3

  

沪ICP备19005476号-1    网站地图

Powered by Discuz! X3.2@2001-2013, Comsenz Inc 版权信息

更多友情链接

钛度社区 3G小说网 磨铁中文网 创世中文网 网易原创 起点中文网 潇湘书院 红袖添香 小说阅读网
科幻世界 书海小说网 纵横中文网 科幻星云网

快速回复 返回顶部 返回列表
close